Семья Леоне — это основанная в Сицилии итальянская мафия, которая обосновалась в Либерти-Сити уже давно. Держит под контролем несколько заведений в Портланде, включая ресторан Сиприани, стриптиз-клуб Sex Club 7, казино и автомастерскую Джоуи. Основным координационным пунктом семьи является поместье самого дона Сальваторе Леоне на северо-востоке района Saint Mark's. Сальваторе стал доном после кровавого передела власти в середине восьмидесятых. Семья Леоне вовлечена в Первую Гангстерскую войну 1998 года с семьёй Синдакко, которую они выигрывают со смертью дона Поли Синдакко от рук Тони Сиприани. После смерти главы семьи Синдакко мафия Леоне с лёгкостью вытесняет другие группировки Портланда и становится доминирующей криминальной структурой города. Как и в GTA III, солдаты семьи Леоне одеваются в чёрные костюмы и вооружены обрезами и пистолетами.

Главой семьи Форелли в Либерти-Сити в 1998 году является Франко Форелли. Основным местом деятельности семьи является «Маленькая Италия» в районе Fort Staunton. Семья Форелли ведёт ожесточённую войну с кланом Синдакко, которая крайне выгодна дону Сальваторе. Влияние мафии Форелли в городе сходит, практически, на нет после того, как Тони Сиприани уничтожает «Маленькую Италию» по заданию Дональда Лава. В игре представители клана Форелли носят светло-голубые или белые пиджаки поверх тёмно-красных или тёмно-синих рубашек и вооружены пистолетами.

В 1998 году семья Синдакко начинает экспансию территорий в Либерти-Сити. Глава семьи дон Поли решает завоевать зону влияния в китайском квартале. В ответ семья Леоне использует информатора, чтобы получать важные сведения о деятельности клана Синдакко, тем самым ослабляя их влияние в городе. Уступив в Первой Гангстерской войне, семья Синдакко перемещается на остров Стаунтон, где занимает территории клана Форелли. Но после смерти дона Поли Синдакко влияние семьи в городе резко снижается. Синдакко также владеют казино «Большой Куш» в районе Torrington, которое затем у них перехватят якудза из клана Касен. В LCS члены организации Синдакко одеты в чёрные брюки и рубашки, а также коричневые куртки.

Под руководством дяди дона Сальваторе Леоне сицилийские мафиози приводят в действие план по развязыванию войны между тремя главными семьями Либерти-Сити: Синдакко, Форелли и Леоне. Но после успешной победы семьи Леоне в разборках с другими группировками сицилийцы пытаются воздействовать на мэра города, чтобы уменьшить влияние Леоне. Однако гибель ставленника сицилийских донов Массимо Торини от рук Тони Сиприани вынуждает дядю дона Сальваторе отказаться от попытки захвата Либерти-Сити.

Негритянская «братва», расположившаяся на Shoreside Vale, выделяется торговлей наркотиком СПАНК. «Худс» включают в себя две группировки: «Красные валеты» (Red Jacks) и «Фиолетовые девятки» (Purple Nines). Носят коричневые пиджаки поверх красных или фиолетовых водолазок.

Азиатская группировка Портланда только начинает завоёвывать влияние в городе. Триадам принадлежит рыбная фабрика «Черепашья Голова» в районе Callahan Point, но основной зоной влияния является Chinatown. Триады Либерти-Сити занимаются, в основном, рэкетом. Представители китайской группировки в LCS одеты в синие спортивные костюмы с логотипом клана на спине и носят солнцезащитные очки.

Возглавляемая Казуки Касеном, старшим братом Асуки и Кенджи из GTA III, японская криминальная организация Якудза развивает своё влияние в городе. Экспансия якудзы начинается с района Torrington, где они завладели казино «Большой Куш». Организация активно занимается контрабандой оружия и даже получает в своё распоряжение танк. Но из-за конфликта со своей женой Тошико лидер группировки Казуки становится весьма уязвимым, чем и пользуется семья Леоне, руками Тони временно устраняя серьёзного восточного противника. Бойцы Якудза одеваются в элегантные костюмы, носят украшения и имеют татуировки.

Колумбийский картель внедряет на улицы Либерти-Сити наркотик СПАНК, а также замечен в связях со строительной фирмой Panlantic, которая сотрудничает с Эйвери Кэррингтоном. Panlantic нанимает бойцов картеля для охраны Эйвери, а после его смерти колумбийцы вскоре захватывают виллу Дональда Лава в Cedar Grove, которая становится штаб-квартирой организации. Одним из лидеров картеля является Мигель. В 1998 году колумбийцы поначалу ещё не враждуют с семьёй Леоне, Мигель даже встречается с Тони во время сделки по продаже СПАНКа, которая, однако, сорвалась. Члены колумбийской группировки носят красные или синие рубашки и коричневые жилеты.

Diablos является уличной группировкой, расположившейся в Портланде. Сицилийская мафия использует их, чтобы пошатнуть позиции Сальваторе Леоне в данной части города. «Дьяволы» атакуют представителей семьи Леоне и в результате многочисленных стычек завладевают территорией Hepburn Heights в Портланде. Основной бизнес Дьяблос — производство и распространение порнографии. Главой банды является Эль Бурро, который находится под пристальным взглядом полиции ещё с 1997 года. В LCS представители этой банды носят красные банданы, синие или красные куртки и тёмные штаны.

Yardies — группировка ямайских уличных бандитов. Отличаются своим трудно понимаемым ямайским английским, а также торговлей наркотиками. Тони Сиприани по поручению продажного копа Леона Макеффри помогает «Ярди» отвоевать у семьи Форелли район Newport на острове Стаунтон, однако благодарности за это от них не жди — итальянские мафиози всегда будут исконным врагом для негритянских банд. Ямайские «гангста» носят синие джинсы и ярко раскрашенные жилеты.

Банда находится под руководством Седрика Фозерингея по прозвищу «Уэйн». Байкеры занимаются торговлей наркотиками и уличными гонками, их базой является бар в районе Chinatown. У банды постоянно возникают серьёзные проблемы с добровольно следящей за порядком в Либерти-Сити группой Avenging Angels из-за дебошей, которые байкеры устраивают в городе. Мы не встретим банду байкеров в GTA III из-за введённого к тому времени в Либерти-Сити запрета на мотоциклы.

Avenging Angels — не совсем банда, это добровольное объединение граждан Либерти-Сити, созданное в противовес уличному хулиганству. Их цель — следить за соблюдением правопорядка в городе. «Народные дружины» действуют на всех трёх островах. Они появляются на улицах наиболее криминогенных районов, в основном, в вечернее время, и до утра прохаживаются по округе, в одиночку либо по двое патрулируя свою территорию. Одеты «Ангелы-Мстители» в штаны-хаки, зелёные куртки с фирменной эмблемой группы и бордовый берет. Тони всегда может присоединиться к ним, заранее одев аналогичный костюм из своего гардероба, и выполнить с кем-то из напарников миссию дружинника.